基于肠促胰素的血糖依靠：未来 50 年的发展

肠亦同十二指肠效（Incretin）是一类在食物营养生物体诱因下，由排泄内增生蛋白质化学合成增生的内增生，可通过亦同进β蛋白质的血压增生、减缓α蛋白质不适当的十二指肠升糖效增生、减慢肺排空及减缓激效等多个途径直接参与本机血压连续性状态调节。

在基本上的十年里面，基于肠亦同十二指肠效的治疗法抗生效，有数十二指肠高血压效样氨基酸 1（GLP-1）多肽低剂量和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑小儿剂，减轻了对 2 型号癌症的整体管理。以外的治疗法选取有数长效 GLP-1 多肽低剂量、GLP-1 抗病毒和基本血压以固定比叛将组合的分离小儿剂以及腹膜去除的可长期以来输注 GLP-1 多肽低剂量的微型号阻绝泵。

下一代，本品或高热 GLP-1 抗病毒有也许已是表象。此外，本品亦同 GLP-1 增生剂如通过 G 蛋白质烯丙基多肽、质子法尼醇 X 多肽（FXR）以及 G 蛋白质烯丙基胆汁酸启动时多肽（TGR5）以外仍在研究工作发挥作用期。

GLP-1 与其它消化道内增生如 YY 氨基酸、十二指肠高血压效、肺泌效、反之亦然亦同血压（GIP）、肠亦同十二指肠酶氨基酸、十二指肠泌效，微血管活性肠氨基酸（VIP）以及外周腺苷酸环化酶启动时氨基酸（PACAP）的结合也许减低 GLP-1 增加血压和体形的震荡。基于肠亦同十二指肠效治疗法在其它课题的技术的发展也受到更多的瞩目，如 1 型号癌症、糖代谢极度、心微血管疾病、多囊卵巢综合症、非酒精性胆固醇性肝病（NAFLD）和非酒精性胆固醇性肝炎（NASH）、甚至神经系统会凋亡炎症等特别。

因此，在下一代几年基于肠亦同十二指肠效的治疗法也许极其之外 2 型号癌症。这短文是 Diabetologia 月刊「下一代 50 年」活动华尔街日报三部之前所的一篇，以庆贺 Diabetologia 月刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的「圣者和今生」

基于肠亦同十二指肠效治疗法的转型号是降糖从新抗生效基本研究工作极其成功且不具代表性的例子。在消化道研究工作之前所推断单单，本品和服用后血压增生的减低量各有不同，随后推断单单这一成因的可能是肠亦同十二指肠效 GIP 和 GLP-1 的功用。研究工作者化学合成和化学合成了这些氨基酸内增生并通过服用至 2 型号癌症病征，由此推断单单了 GLP-1 的降糖活性。便，DPP-4 抑小儿剂被明确为大大提高诱发 GLP-1 的有效性途径。

从前，有各有不同型式号的 DPP-4 抑小儿剂可以应用于，尽管其骨架和小儿代流体动力学有所各有不同，但这些有机化合物的小儿效学连续性和针灸大体上类似于。各种 GLP-1 抗病毒已采用各有不同的缩减方式上（如交换、羧酸侧链、共价烯丙基氨基酸以及化学合成基于微球的缓效小儿剂）。

不一定，GLP-1 抗病毒可以统称短效（主要高度集中餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要高度集中和水血压及减低餐后血压震荡）两种小儿剂。各有不同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 抑小儿剂的连续性使得基于肠亦同血压的治疗法不够为既有。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的现状：以外只能看着的

GLP-1 多肽低剂量课题有可能的转型号主要集之前所在长效小儿剂（即每周或不够短间隔时间内服用一次）和极其畅通的给小儿系统会及服用未收通讯设备。以外，各种一周一次 GLP-1 多肽低剂量仍然被应运而生或处于针灸试验发挥作用期。鉴于其治疗法窗狭窄，定义为降糖连续性和消化道道副功用密切关系的连续性，来得现有的有机化合物，下一代的长效 GLP-1 多肽低剂量大幅度大大提高治果而副功用减低只不过不太也许。

其它有数腹膜去除的微型号阻绝泵，只能连续 6 个月或不够短间隔时间内释放艾塞那氨基酸。另外，有些各地区有 GLP-1 抗病毒和基本血压以固定比叛将分离的组合剂。这种分离小儿剂与个别有机化合物来得优势在于整体上能不够好地高度集中糖化血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 多肽低剂量单小儿治疗法恶心副功用消失叛将不够低。

与开发长效有机化合物/小儿剂的转型号趋势相对应，全面性阐述其治疗法创造力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于高度集中餐后血压也将已是近来。下一代有机化合物的锝较短效小儿剂不够短仅仅 1 ~2 h，这些有机化合物也许作为长效 GLP-1 多肽低剂量或抗病毒对基本血压治疗法的必要。短效 GLP-1 抗病毒的一个不同之处是恶心和呕吐的消失叛将不够高。以外，一周一次的本品 DPP-4 抑小儿剂也正试图研究工作之前所。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的现状：以外还未看着的

给小儿的从新途径

服用 GLP-1 只能完全使血压恢复正常，且 GLP-1 抗病毒不具过强的降血压震荡，但皮射仍不能使许多病征血压恢复正常。经过DPP-4 抑小儿剂治疗法，HbA1c

其它给小儿作法有数：高热小儿剂，但肠肺之前所 GLP-1 的局部再生震荡也许限制这种作法；口腔或食道给小儿，基本上仍然有所阐述，但不太也许在针灸实践之前所技术的发展；GLP-1 反之亦然进到消化道消化系统会（如小肠或服用）的给小儿途径在下一代也许能够全面性阐述。

增强诱发 GLP-1 增生是下一代许多人阐述的策略性。以外针对排泄 L 蛋白质 G 蛋白质烯丙基多肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性仅仅只能高度集中血压，但高度集中血压有效性的有机化合物人身耐用性差。其它选取有数营养先于负荷，主要是蛋白质质成分。事实上，心微血管疾病症治疗后诱发 GLP-1 浓度减低了约 5 – 10 倍，这尖锐支持诱因诱发 GLP-1 增生的有系统会，但是以外还未推断单单令人满意的诱因 L 蛋白质增生 GLP-1 的作法。

可以想象，在下一代 50 年，生物技术法也许大幅提高一个广泛应用的针灸技术的发展技术水平。通过生物技术法关键技术，十二指肠高血压效原通过生物技术法关键技术（如利用腺病毒）转移到其它型式号的蛋白质也许会导致诱发 GLP-1 增生增多。

GIP 多肽低剂量和减缓

由于其只能增强餐后诱因血压增生的荷尔蒙功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖抗生效。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 型号癌症病征之前所亦同血压增生功用极其许多人注意，甚至有报导 GIP 只能减低十二指肠高血压效技术水平。在高血压抗病毒之前所，化学修饰的 GIP 抗病毒不具一定的降血压震荡，但并没有人在 2 型号癌症病征之前所进行次测试。

同时，在啮齿类抗病毒之前所，GIP 减缓只能减轻十二指肠岛感性制止心微血管疾病转型号，但某种程度地，这类化物也尚未在癌症或心微血管疾病病征之前所进行次测试。鉴于 GIP 在亦同进血压增生和胆固醇沉积特别长期存在一小显然的震荡，我们不能肯定 GIP 多肽低剂量或减缓能发挥治疗法功用。

双/多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类内增生也有降糖功用。在抗病毒之前所，启动时十二指肠高血压效多肽只能减轻心微血管疾病和血压抗击。虽然 GIP 和十二指肠高血压效在 2 型号癌症和心微血管疾病病征之前所的针灸治疗法之前所只不过并没有人平庸单单所需的证词，但在此后的本来这些内增生与 GLP-1 PET也许已是一种从新的治疗法策略性。通过造成了分离氨基酸，各种多肽可以多肽启动时或阻塞。如肺泌酸调节效不仅仅能启动时 GLP-1 也能启动时十二指肠高血压效多肽。分离氨基酸的化学合成使抗生效对各有不同多肽的亲和力最优化。

三重低剂量可功可用 GLP-1、GIP 和十二指肠高血压效多肽。仅仅来说，为首氨基酸的功用确实不错，然而，由于个体内增生功用的复杂性以及每种氨基酸副功用的叠加，缩减分离氨基酸骨架使体形和血压高度集中大幅提高最佳连续性仍不具一定的挑战。另外的一个挑战是针灸前所研究工作向针灸研究工作的发挥作用，由于长期存在物种的各有不同，在消化道之前所能够缩减与各有不同多肽亲和力密切关系的连续性以大幅提高最佳连续性。

来自排泄的其它抗生效治疗法靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被明确为众所周知的不具肠亦同十二指肠效功用的内增生，其它排泄来源不明的生物体也直接参与了糖和能量连续性状态调节，从而已是下一代的治疗法靶标。如来源不明于 L 蛋白质的内增生氨基酸 YY（PYY）不具过强的减缓激效的震荡，也许为治疗法心微血管疾病和 2 型号癌症备有另外的途径。显然，由肺ε蛋白质增生的生长效，只能亦同进寒冬。

因此，拮抗生长效的功用也许已是增加体形的有效性策略性。其他消化道内增生，如肺泌效、十二指肠泌效、胆囊收缩效、微血管活性肠氨基酸以及外周腺苷酸环化酶启动时氨基酸在荷尔蒙浓度下可以诱因血压增生。因此，仅仅这些内增生可以可用 2 型号癌症的治疗法。

有可能有研究工作说明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减低和血压减轻有关，也许是通过特异性排泄内增生 L 蛋白质的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些多肽也也许已是通过减低 GLP-1 的增生大幅提高治疗法目的的潜在靶标。再一，更多的证词说明排泄排泄的改变只能影响十二指肠岛感性和代谢。因此，调节排泄细菌的分成也也许已是下一代 2 型号癌症的治疗法策略性。

从心微血管疾病症治疗治疗法经验之前所推断单单的抗生效治疗法策略性

有大量 2 型号癌症病征通过外科治疗使癌症减轻，因此，有医生提单单外科治疗可以作为 2 型号癌症病征甚至一些病态心微血管疾病病征的有利的治疗法策略性。但考虑到介入治疗法栅治疗期的死亡叛将效用、吸收缺失及其它肝硬化，我们极其认为在下一代 50 年心微血管疾病症治疗将之前转型号已是一种广泛应用技术的发展治疗法大作法。然而，以外的心微血管疾病症治疗只能指导之前所的研究工作，即复制术后体内的的内增生推移可能的抗生效治疗法策略性。

到以外为止，研究工作信息化在于肠亦同十二指肠效 GIP 和 GLP-1。阐述心微血管疾病症治疗后癌症减轻的系统也许有助于明确其它潜在的保守治疗法策略性的因效所。这些系统有数消化道内增生增生的改变、消化道道吸收和胆汁酸增生以及排泄排泄的推移。此外，排泄增生的蛋白质遗传生物体，如成纤维蛋白质生长遗传生物体 19 和 21，也许特异性心微血管疾病症治疗后血压的减轻。应用于小儿理学作法寻找治疗导致其它遗传生物体的推移也许会全面性帮助减轻血压和体形。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的人身安全缺陷

关于诱导心动过速（仅仅 GLP-1 多肽低剂量）的长期以来人身耐用性，牵涉到十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、肺癌、结肠癌、胆囊炎和脊柱肾衰竭（saxagliptin 的一项实验之前所）的潜在效用已是美联社。然而，在这特别资料再一仍揭示单单很好的效用利息比。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的下一代结质子病

以外，基于肠亦同十二指肠效的治疗法主要之外 2 型号癌症，但各种研究工作仍然揭示单单这些抗生效在其它结质子病特别有不够为大片的现状。基于肠亦同十二指肠效治疗法下一代的一个确切结质子病为糖耐量毁坏（IGT）或和水血压毁坏（IFG）。已是美联社对于心微血管疾病和糖代谢毁坏的一些人，GLP-1 多肽低剂量只能先于防癌症的牵涉到，治疗法间隔时间极其少不间断 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验定时 DPP-4 抑小儿剂对糖代谢紊乱的个体有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并没有人公认为真正的疾病，因而也没有人许多人注意的抗生效治疗法指征，这也是这类一些人抗生效治疗法的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的定义有所有意识，这种较无论如何的分类作法在下一代能够反思。

妊娠期癌症病史的娼妓、多囊卵巢综合症娼妓、其它 2 型号癌症的高危一些人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也也许从肠亦同十二指肠效治疗法之前所受惠。

以外，心微血管疾病的牵涉到和流行仍然大幅提高了流行病的程度。GLP-1 多肽低剂量有可能在一小各地区被审批可用治疗法心微血管疾病，之前所也有不够多这特别的技术的发展。GLP-1 多肽低剂量现有的剂量和剂型号能否增加体形将断言其为心微血管疾病的终其一生治疗法作法。这种治疗法的潜在效用（长期以来体形增加、制止癌症和癌症肝硬化有数心微血管暴力事件）需在大型号针灸实验之前所全面性实验者。但疾病早期的一些人平庸单单的效用也许极其在更早组织损伤仍然转型号到不可逆转时消失。

有可能的一些研究工作说明，可以作为 1 型号癌症病征血压治疗法的主要用途治疗法减轻病征血压高度集中。这种为首治疗法在下一代 50 年否只能之前应用于还将取决于在其它特别否的设计，如免疫治疗法或正向血压给小儿系统会。

基于肠亦同十二指肠效治疗法的各种心微血管情节的研究工作以外正试图进行。如果这些研究工作整体而言有心微血管特别的受惠，即使血压没有人许多人注意各有不同，基于肠亦同十二指肠效的抗生效也许在冠心病治疗法之前所技术的发展广泛应用。然而，到以外为止已完成的心微血管情节试验未揭示单单 DPP-4 抑小儿剂有许多人注意的脊柱保护功用，一小可能也许是研究工作所设计、病人选取和试验不间断间隔时间的或许。长期以来治疗法或 GLP-1 抗病毒否也平庸如此现在还尚不说明。

再一，神经系统会凋亡炎症下一代也许已是基于肠亦同十二指肠效治疗法的一个结质子病。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、失智症和其他神经系统会凋亡疾病的抗病毒之前所组织学和功能受益减轻。有可能，也有美联社失智症病病征的清醒和运动障碍也有所减轻，从而定时基于肠亦同十二指肠效疗法在这一课题的治疗法创造力。

如何有所增加肠亦同十二指肠效课题短期内的研究工作？

自 GLP-1 首次明确为血压亦同泌剂已基本上 30 年。许多荷尔蒙学的认识和治疗法作法来自于一些基本研究工作。然而，有关 GLP-1 广泛应用的生物学震荡之前所许多从新缺陷将在下一代受益解答。下一代 50 年，我们希望看着不够多基于 GLP-1 及涉及氨基酸连续性的治疗法作法，随着结质子病的全域扩大而不再仅仅限于降糖治疗法，根据病征的能够选取最佳的治疗法作法。基本上仍然消失了许多充满活力的结果，下一代一些意料的推断单单也许极其亦同进该课题的全面性转型号。

察看也就是说地址

校对： 杨茜